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目    錄

1 介紹
1.1 目標
1.2 概述
1.3 一般原則
2 在申請上市文件中的位置
3 應提交的數(shù)據(jù)
3.1 總體信息
3.2 質(zhì)量標準
4 提取研究
5 相互作用研究
5.1 遷移（浸出）研究
5.2 吸附研究
6 毒理學資料/文獻
7 術語解釋
附件1 申報資料決策樹
附件2 塑料包裝材料申報資料決策樹
附件3 提交信息對照表

1 介紹
1.1 目標
      制定本指導原則旨在替代《醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法》3AQ10a的“直接接觸塑料包裝材料指導原則”，同時進一步強調(diào)在原料藥和制劑申請上市時，應針對其直接接觸藥品的塑料包裝材料提供相關信息。
      本指導原則涉及人用藥品和獸藥所用的直接接觸藥品的塑料包裝材料的申請。對于人用藥品，本指導原則涉及歐盟法規(guī)2003/63/EC（法規(guī)2001/83/EC的修正版）附錄I第一部分第3單元的章節(jié)3.2.1.6、3.2.2.2和3.2.2.7；對于獸藥，則涉及歐盟法規(guī)2001/82/EC的附錄I第二部分的章節(jié)A、C和G。
1.2 概述
      本指導原則囊括了對直接接觸藥品塑料包裝材料的具體要求。對于其他包裝材料或容器密封系統(tǒng)的特性，如包材性能，本指導原則不會考慮為它們制定一個合適的總體要求。
      本指導原則范圍僅限于直接接觸藥品塑料包裝材料，也就是與原料藥或制劑發(fā)生直接接觸的包裝材料，它們可能只是容器密封系統(tǒng)中的容器、封蓋或其他部件的某一部分。彈性體、天然和人工橡膠不在本指導原則范圍之內(nèi)。
      本指導原則不適用于對采用已批準包材的上市藥品進行回顧性研究。但是，對于新注冊申請，或者引入新直接接觸藥品塑料包材的變更申請，無論該包裝材料是首次應用，還是已經(jīng)用于原料藥或制劑，都必須符合本指導原則的要求。
1.3 一般原則
      為塑料包裝材料提供什么樣的數(shù)據(jù)由具體情況而定，對于原料藥，取決于其物理狀態(tài)（具體見附件I的決策樹），對于制劑，則取決于劑型和給藥途徑（具體見附件II的決策樹）。以什么樣的格式提供數(shù)據(jù)呢？對于人用藥品，應根據(jù)歐盟《醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法》2B卷《注冊通知》中的CTD第3單元的章節(jié)3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7規(guī)定的標準格式提供數(shù)據(jù)；對于獸藥，則應根據(jù)歐盟《醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法》6B卷《注冊通知》中第二部分的章節(jié)A、C和G規(guī)定的標準格式提供數(shù)據(jù)。附件III的對照表比較了歐盟CTD格式與較早版本的人用藥品（《注冊通知》2B卷，1998年版）的數(shù)據(jù)要求及當前版本的獸藥（《注冊通知》6B卷，2004年版）的數(shù)據(jù)要求。
      本指導原則的理解和掌握需要與一些其他方面的指導原則同步進行。對于人用藥品，這些指導原則包括：藥物制劑研發(fā)指導原則（CPMP/QWP/155/96）、穩(wěn)定性試驗：新原料藥和新制劑的穩(wěn)定性試驗指導原則（CPMP/ICH/2736/99）--CPMP/ICH/380/95的修訂版、穩(wěn)定性試驗：已上市原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗指導原則（CPMP/QWP/122/02）。對于獸藥，這些指導原則包括：藥物制劑研發(fā)指導原則（CVMP/315/98）、新原料藥和新制劑穩(wěn)定性試驗指導原則（CVMP/VICH/899/99）、已上市原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗指導原則（CVMP/846/99）。
      同時，對于歐盟關于接觸食品的塑料材料及制品的立法規(guī)定（特別是關于接觸食品的塑料材料及制品的委員會法令2002/22/EC），當出現(xiàn)在本指導原則中時，應予以充分考慮。
2 在申請上市文件中的位置
      為便于閱讀，人用藥品的CTD規(guī)定了申請上市文件的格式和內(nèi)容，本指導原則僅提供CTD格式下相關研究內(nèi)容的放置位置。對于獸藥，相關信息的放置位置參考附件III的對照表。
      原料藥的容器密封系統(tǒng)[3.2.S.6]
      這份資料需提供原料藥的容器密封系統(tǒng)所用的塑料材料的信息，包括：
      ●章節(jié)3.1中的材料類型和性質(zhì)的總體信息；
      ●塑料材料的質(zhì)量標準（見章節(jié)3.2）
      ●根據(jù)情況需要，提供提取研究和相互作用研究結(jié)果（見章節(jié)4和章節(jié)5），和/或毒理學資料（見章節(jié)6）；
      藥物制劑研發(fā)[3.2.P.2.4]
      應提供制劑研發(fā)過程中的相關研究數(shù)據(jù)，以證明所選擇的塑料材料支持藥品的穩(wěn)定性、質(zhì)量一致性和相容性，并與給藥方法相適應，如果生產(chǎn)過程中有滅菌步驟，還應與滅菌工藝相適應。具體研究數(shù)據(jù)應包括：
      ●根據(jù)需要，提供提取研究和相互作用研究（見章節(jié)4和章節(jié)5），和/或毒理學資料（見章節(jié)6），以證明塑料材料與藥品的相容性。
      ●應對塑料材料的光敏感性進行研究，以判斷材料因光照產(chǎn)生的降解產(chǎn)物是否對包材與藥品的相容性產(chǎn)生顯著影響。
      ●根據(jù)情況，提供塑料材料受藥品生產(chǎn)工藝的影響，如滅菌條件。
      藥物制劑的容器密封系統(tǒng)[3.2.P.7]
      在CTD第3單元所需提供的信息應包括如下內(nèi)容：
      ●描述所采用的容器密封系統(tǒng)，明確所有的塑料組件。
      ●提供所選擇的塑料材料的概括說明，例如按本指導原則章節(jié)3.1所述。
      ●每一個塑料材料的質(zhì)量標準，例如章節(jié)3.2所述。
3 應提交的數(shù)據(jù)
3.1 總體信息
      與原料藥或制劑直接接觸的包裝中所有的塑料材料，都應提供以下信息：
      ●材料的化學名稱。
      ●所有單體的化學名稱。
      除此之外，對于與非固體原料藥或非固體制劑直接接觸的塑料材料，還應提供以下信息：
      用于非固體原料藥包裝的塑料材料：
      ●如果包材未被歐洲藥典或其成員國藥典收載，并且供應商也無法證明包材符合相關食品法規(guī)，那么就需要提供塑料材料中所有的定性組成，包括各種添加劑，例如抗氧劑、穩(wěn)定性、增塑劑、潤滑劑、溶劑和/或干燥劑。
      用于非固體制劑包裝的塑料材料：
      ●當制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時，應提供包裝材料的供應商。
      ●當制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時，如果包材未被歐洲藥典或其成員國藥典收載，并且即便所用添加劑由藥典專論中批準中的添加中選取且用量在其規(guī)定限度之內(nèi)，都應提供塑料材料中所有的定性組成，如上所述，包括各種添加劑，例如抗氧劑、穩(wěn)定性、增塑劑、潤滑劑、溶劑和/或干燥劑。如果非固體制劑用于口服或局部給藥（不包括眼用），當采用非藥典收載的包裝材料時，如果供應商無法證明包材符合相關食品法規(guī)，那么也需要提供材料的定性組成。
3.2 質(zhì)量標準
      對于直接接觸原料藥或制劑的塑料包裝材料，當為其制定質(zhì)量標準時，應參照歐洲藥典或其成員國藥典的相關專論。當參照藥典專論制定質(zhì)量標準時，應證明其方法的適用性。
      如果所用塑料材料未被歐洲藥典或其成員國藥典收載，那么應考慮采用藥典收載的一般方法，按照下列要求為其制定一份內(nèi)部專論：
      ●材料描述。
      ●材料鑒別。
      ●特性說明，如力學參數(shù)、物理參數(shù)等。
      對于直接接觸非固體原料藥或非固體制劑的塑料包裝材料，其內(nèi)部專論需要在上述基礎上進一步豐富，例如增加以下信息：
      ●主要添加劑的鑒別，特別是容易遷移入內(nèi)容物的添加劑，例如抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑等。
      ●著色劑鑒別。
      ●基于提取研究（見章節(jié)4）的結(jié)果，說明可提取物的性質(zhì)和數(shù)量。
      當非固體制劑用于口服或局部給藥（不包括眼用），或者非固體原料藥的材料供應商可以證明其包材符合相關食品法規(guī)時，那么上述信息可不列入內(nèi)部質(zhì)量標準。
      為證明材料是否符合其內(nèi)部質(zhì)量標準，應提供一批具有代表性的樣品的檢驗報告。
4 提取研究
      提取研究的目的為確定哪些添加劑可以通過與制劑或原料藥的接觸而被從材料中提取出來。對于容器密封系統(tǒng)中的塑料材料，當直接接觸物為非固體原料藥或口服及局部（不包括眼用）給藥的非固體制劑時，如果該塑料材料未被歐洲藥典及其成員國藥典收載，或材料供應商無法證明其符合相關食品法規(guī)，則應進行提取研究。但是，當直接接觸的非固體制劑為吸入、注射或眼用給藥途徑時，即便該材料被證明可用于食品包裝，也需要進行提取研究。
      提取研究的一般方法為將材料樣品置于一種合適的溶劑系統(tǒng)中，在苛刻條件下進行加速提取。提取研究中所用溶劑的性質(zhì)應盡量與實際盛裝的原料藥或制劑相同或相似。對于制劑而言，優(yōu)先選擇制劑本身或不含藥空白制劑。在包材質(zhì)量標準中應列出提取物的性質(zhì)和數(shù)量。
5 相互作用研究
      為了評價所選擇包材多大程度上適合于其用途，一項重要的研究內(nèi)容就是揭示包材與原料藥或制劑的相容性。相容性研究的實驗材料可能會是塑料材料本身，或者是塑料部件，也可能是包裝容器本身。研究材料與原料藥或制劑的相互作用時，研究程度和方法視原料藥或制劑的物理形態(tài)而區(qū)分，具體如下：
      對于固體原料藥和固體制劑：藥物與包材發(fā)生相互作用的風險較低，一般情況下無需進行相互作用研究。但是，對于吸入給藥或注射給藥的固體制劑，例如凍干制劑，建議根據(jù)情況研究包裝材料與制劑處方組分的相互作用。
      對于非固體原料藥和非固體制劑：相互作用的風險較大，對于每一種原料藥或制劑，都應當進行有針對性的、全面充分的相互作用研究。研究應著重于評價包裝容器/給藥系統(tǒng)的關鍵功能屬性，并且應保證沒有發(fā)生導致原料藥或制劑質(zhì)量下降的重大變化。
      相互作用研究一般由遷移研究和/或吸附研究組成。遷移研究用于監(jiān)測從塑料材料中浸出并進入原料藥或制劑之中的物質(zhì)。吸附研究用于評價由吸附或吸附作用可能引發(fā)的藥物質(zhì)量下降的情況。
5.1 遷移研究
      在藥物的研發(fā)階段就應當對原料藥或制劑早期處方進行遷移研究，以期為原料藥或制劑選擇一種合適的包裝材料。
      當提取研究結(jié)果顯示有一個或多個可提取物時（見章節(jié)4），就有必要在研發(fā)階段進行遷移研究。在這種情況下，應當證明在反映包裝材料擬定用途的條件下，浸出物數(shù)量不會改變原料藥或制劑的有效性和穩(wěn)定性，并且不至于產(chǎn)生毒性風險。應至少選擇一批原料藥或制劑進行此項研究。采用其他介質(zhì)（例如食品）進行的模擬研究僅被認為是一種預實驗，不能代替采用原料藥或制劑本身的研究。研究所用的分析方法應考慮采用藥典所列常規(guī)方法，并在文件中詳細描述。非藥典收載的分析方法需進行方法學驗證。建議對浸出物制定含量上限。
      僅當基于提取研究的結(jié)果，原料藥或制劑中可能出現(xiàn)的每一種浸出物的最大量被證明是安全時，遷移研究才可以豁免。如果認為遷移研究沒必要并且因此未進行研究，那么應該證明其合理性。
      當塑料包材是由多層不同的塑料材料組成時，應該根據(jù)其特點和擬定用途，評價處于外表面的幾層材料發(fā)生遷移的可能性。并且，還應當證明用于容器/密封系統(tǒng)表面的墨水或添加劑不會遷移進入藥品之中。
      在某些情況下，藥品研發(fā)階段沒有進行過遷移研究，那么就應該在藥品正式穩(wěn)定性研究中，在長期試驗和加速試驗條件下進行浸出物監(jiān)測。
5.2 吸附研究
      建議在藥品研發(fā)階段進行包材與制劑處方的相互作用研究，以考察是否發(fā)生主藥吸附或某種輔料吸附于包裝材料，從而導致制劑質(zhì)量改變。當在藥品穩(wěn)定性研究過程中觀察到制劑穩(wěn)定性發(fā)生變化，并且原因可能是主藥吸附或輔料吸附于包裝材料時，應進行吸附研究。
      對于盛裝非固體原料藥的塑料包材，一般不需要考慮進行吸附研究。
6 毒理學資料/文獻
      對于盛裝原料藥或制劑的容器密封系統(tǒng)上的塑料材料，應根據(jù)提取物和浸出物的風險級別和化學結(jié)構(gòu)提供相應的毒理學數(shù)據(jù)。當所用塑料或添加劑已收入歐洲藥典或其成員國藥典，或已被批準用于食品包裝時，可能不需要再提供毒理學數(shù)據(jù)。但是，如果塑料材料和添加劑未收入藥典，并且該容器密封系統(tǒng)盛裝的藥物為吸入、注射或眼用給藥，那么即便該塑料材料或添加劑已被批準用于食品包裝，也應提供毒理學信息。
7 術語解釋

8 附件1 申報資料決策樹

9 附件2 塑料包裝材料申報資料決策樹

10 附件3 提交信息對照表