摘要：本文分析了緩控釋制劑非臨床藥代動力學研究與評價的考慮背景、與安全性和有效性的關(guān)系、試驗設計及結(jié)果評價的要點。
關(guān)鍵詞：緩控釋制劑、非臨床藥代動力學
一、考慮背景
《藥品注冊管理辦法》附件2中提出對于存在明顯安全性擔憂的緩控釋制劑應提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。從評價需求的角度出發(fā)，有如下考慮：
1、與常釋制劑相比，緩控釋制劑的處方和工藝通常更加復雜，因此很難僅通過藥學方面的質(zhì)量控制，保證其在體內(nèi)確實達到預期的緩控釋效果，或者與已上市緩控釋同品種一致；
2、體外釋放度研究僅能在一定程度上模擬體內(nèi)條件，來推測藥物在體內(nèi)的溶解和釋放過程，其人為控制的試驗條件對試驗結(jié)果的影響也比較大，因此不能完全準確地反映緩控釋制劑在體內(nèi)的釋放吸收過程。
因此對于存在明顯安全性擔憂的緩控釋制劑，需要考慮進行動物藥代動力學研究，以初步提示其在體內(nèi)的釋放和吸收特征。
二、非臨床藥代動力學研究與安全性、有效性評價的關(guān)系
鑒于緩控釋制劑在藥學上存在上述不可控性，其體內(nèi)緩控釋特征達不到預期效果時可能存在安全性和有效性方面的擔憂。
在安全性方面，由于緩控釋制劑的給藥劑量通常高于常釋制劑，若處方和工藝不能保證藥物在體內(nèi)緩釋或控釋，一旦突釋，對于下述幾種情況，就可能帶來安全性方面的問題：1、單次用藥劑量超過常釋制劑，且安全范圍較窄的；2、可能影響生命體征的（如降壓藥）；3、用于某些特殊疾病和人群的（如避孕藥）。
在有效性方面，若藥物在體內(nèi)的釋放過于緩慢，緩釋所致的體內(nèi)藥物濃度過低可能引起有效性的下降。因此在藥學研究提示受試制劑有可能釋放過慢時，也應考慮進行動物藥代動力學研究。
盡管由于種屬差異等因素的影響，動物藥代動力學研究并不一定能完全反映藥物在人體內(nèi)的釋放或吸收特征，但在上述情況下，非臨床藥代動力學研究與評價的提示價值仍然是重要的，特別是在安全性存在擔憂時。
三、非臨床藥代動力學研究的試驗設計
為了使試驗結(jié)果更好地提示受試制劑的緩控釋特征，其非臨床藥代動力學試驗應采用比較研究設計。對于首次將常釋制劑開發(fā)為緩控釋制劑的藥物，應以已上市常釋制劑為對照進行血藥濃度測定，通過比較二者的藥時曲線和主要藥代動力學參數(shù)判斷受試制劑是否具有預期的緩釋特征。對于仿制已上市緩控釋制劑的品種，可以已上市緩控釋制劑為對照進行血藥濃度測定，通過比較二者的藥時曲線和主要藥代動力學參數(shù)判斷受試制劑是否與已上市制劑具有相同的緩釋特征。
對于本身半衰期較長，或制成緩控釋制劑后可能引起體內(nèi)蓄積的藥物，應考慮進行多次給藥的藥代動力學比較研究。
為了使試驗結(jié)果更好地提示藥物在人體的釋放和吸收特征，提高其評價和預測價值，應盡量選擇在藥物代謝特征上與人體接近的動物進行試驗（通常為非嚙齒類動物，如Beagle犬等）。
四、非臨床藥代動力學研究的結(jié)果評價
鑒于存在種屬差異等方面的原因，且緩控釋制劑在臨床試驗中必須進行人體藥代動力學研究，因此非臨床藥代動力學研究結(jié)果通常僅作為安全性和/或有效性方面的提示。對于其試驗結(jié)果，必須結(jié)合立題依據(jù)、藥物本身的特性以及安全性有效性方面的信息綜合評價。
（來源：CDE，孫濤）
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